作為一種新興治療模式，ADC藥物經(jīng)過(guò)三代技術(shù)變革，近年來(lái)取得了快速的發(fā)展。據(jù)弗若斯特沙利文測(cè)算，2030年全球ADC藥物市場(chǎng)有望達(dá)到638億美元。
另?yè)?jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2023年1月13日，全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市，其中13款為傳統(tǒng)小分子payload linker。從這15款A(yù)DC藥物情況來(lái)看，80%的藥物在2017年以后獲批，同時(shí)全球還有500多款A(yù)DC藥物處于不同臨床研究階段。
這也意味著市場(chǎng)“內(nèi)卷”的態(tài)勢(shì)已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)，在此背景下，如何走穩(wěn)臨床階段至商業(yè)化的路徑也成為擺在一眾藥企面前的難題。近日，映恩生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官朱忠遠(yuǎn)在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，對(duì)于ADC布局企業(yè)而言，商業(yè)化生產(chǎn)階段是非常重要的環(huán)節(jié)。過(guò)去很多投資人會(huì)將目光瞄準(zhǔn)portfolio（投資組合），其中50%以上企業(yè)失敗的原因就是因?yàn)镃MC（化學(xué)成分生產(chǎn)和控制），在生產(chǎn)制造出現(xiàn)問(wèn)題。
“包括某個(gè)已經(jīng)在美國(guó)已經(jīng)上市的公司，曾經(jīng)有一款A(yù)DC產(chǎn)品就是因?yàn)镃MC的問(wèn)題被FDA否決上市，所以對(duì)于ADC產(chǎn)品而言，生產(chǎn)環(huán)節(jié)是一個(gè)很容易出問(wèn)題的環(huán)節(jié)。”朱忠遠(yuǎn)說(shuō)，從成本控制的維度來(lái)看，不少ADC布局企業(yè)在臨床試驗(yàn)階段與商業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)會(huì)選用不一樣的服務(wù)商，但如果要更換CMC合作伙伴，中間是涉及到很多的環(huán)節(jié)，導(dǎo)致FDA或者CDE要求企業(yè)重新再做一次臨床試驗(yàn)來(lái)證明不同供應(yīng)商生產(chǎn)批次的一致性。一旦不一樣的話可能意味著臨床試驗(yàn)需要重新做。
這也就意味著，ADC布局企業(yè)需要加強(qiáng)與優(yōu)質(zhì)的CRDMO公司合作，這也是行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)。
ADC生產(chǎn)難
從當(dāng)前市場(chǎng)形勢(shì)來(lái)看，ADC風(fēng)口已經(jīng)來(lái)襲，從受熱捧的程度來(lái)看，或許正成為下一個(gè)PD-1。而這主要也得益于ADC臨床效果顯著超越化療療法，拓寬加深靶向療法應(yīng)用范圍。從諸多臨床研究結(jié)果可及，ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優(yōu)于化療療法的臨床治療數(shù)據(jù)。
相較傳統(tǒng)靶向療法，ADC進(jìn)一步拓寬了治療人群：應(yīng)用于未被傳統(tǒng)靶向療法覆蓋的新靶點(diǎn)；針對(duì)老靶點(diǎn)，應(yīng)用于對(duì)傳統(tǒng)靶向療法不響應(yīng)的患者；針對(duì)老靶點(diǎn)，拓展靶點(diǎn)蛋白表達(dá)量較低的患者群體。另外，生物制藥技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)ADC進(jìn)入高速發(fā)展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一。尤其在腫瘤治療領(lǐng)域，ADC的研發(fā)持續(xù)增長(zhǎng)，正在引領(lǐng)一個(gè)新的靶向治療新時(shí)代。
CIC灼識(shí)咨詢執(zhí)行董事劉立鶴曾對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在過(guò)去的一年多時(shí)間，ADC已成為醫(yī)藥行業(yè)討論最為熱烈的關(guān)鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開(kāi)發(fā)的DS-8201取得了極強(qiáng)的市場(chǎng)表現(xiàn)，僅用3年時(shí)間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領(lǐng)域覆蓋了HER2陽(yáng)性二三線治療及Her2低表達(dá)人群治療，更準(zhǔn)備進(jìn)一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等其他適應(yīng)癥。此外，ADC領(lǐng)域大額的BD合作、并購(gòu)也同樣引人注目，各路玩家爭(zhēng)相進(jìn)入，以期獲得下一個(gè)重磅產(chǎn)品。
“但藥物開(kāi)發(fā)始終是九死一生的險(xiǎn)途，ADC的復(fù)雜結(jié)構(gòu)更使得研發(fā)與生產(chǎn)面臨諸多挑戰(zhàn)。同時(shí)，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關(guān)注的重點(diǎn)。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優(yōu)勢(shì)非常明顯，但是也因?yàn)槠浒踩苑矫嬖颍@批同時(shí)伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發(fā)難度可見(jiàn)一斑。”劉立鶴說(shuō)，面對(duì)ADC賽道內(nèi)日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)該如何走出一條差異化創(chuàng)新發(fā)展之路，以快速最大化兌現(xiàn)商業(yè)價(jià)值？偶聯(lián)藥物未來(lái)又將如何發(fā)展？一系列問(wèn)題仍需商榷。
藥明合聯(lián)首席執(zhí)行官李錦才也對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，ADC的技術(shù)挑戰(zhàn)是多方面的。一方面，確定合適的分子，ADC的藥物設(shè)計(jì)很重要，小分子的選擇和payload-linker的優(yōu)化，這是第一步；另一方面，ADC的CMC策略和工藝的要求很高，開(kāi)發(fā)中的純度和穩(wěn)定性都會(huì)給ADC成藥性帶來(lái)挑戰(zhàn)，選對(duì)工藝開(kāi)發(fā)路線很關(guān)鍵；此外，ADC商業(yè)化意味著放大，大分子和小分子在放大的過(guò)程中均面臨技術(shù)上的多重挑戰(zhàn)。ADC產(chǎn)品均質(zhì)性、純化、生產(chǎn)環(huán)境及操作安全等問(wèn)題都是商業(yè)化生產(chǎn)中不可避免的挑戰(zhàn)。不同團(tuán)隊(duì)之間資源能力無(wú)縫配合至關(guān)重要。
“ADC商業(yè)化生產(chǎn)是從戰(zhàn)略高度的一個(gè)綜合考量，技術(shù)難點(diǎn)是其中一個(gè)部分，對(duì)于生物制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，更是一個(gè)長(zhǎng)期的決定，需要根據(jù)公司發(fā)展的策略和外部可用的資源，快速達(dá)成管線推進(jìn)和業(yè)務(wù)發(fā)展的目標(biāo)。”李錦才指出，ADC的臨床和商業(yè)化生產(chǎn)是一個(gè)行業(yè)的共同挑戰(zhàn)。針對(duì)高活分子的生產(chǎn)，無(wú)論在廠房設(shè)計(jì)還是一線運(yùn)營(yíng)方面都有嚴(yán)格的要求，助力客戶提升藥物生產(chǎn)成功率和合規(guī)性。
不過(guò)也正是全球迅速增長(zhǎng)的ADC藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)需求為CRDMO提供了新的發(fā)展契機(jī)。藥明合聯(lián)披露，位于中國(guó)江蘇省無(wú)錫市的新商業(yè)化廠房成功啟動(dòng)GMP生產(chǎn)，將實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能翻番。
扎堆“內(nèi)卷”
目前，在中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境利好的情況下，ADC的研究與不少生物藥有一定的類似之處，都存在一定程度的靶點(diǎn)扎堆現(xiàn)象。根據(jù)西南證券的研報(bào)指出，國(guó)內(nèi)ADC研發(fā)也是如火如荼，共有170余個(gè)ADC藥物在研，其中進(jìn)入臨床階段的近60個(gè)。其中，恒瑞醫(yī)藥，百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物等都有布局。
對(duì)于市場(chǎng)“內(nèi)卷”的現(xiàn)實(shí)，朱忠遠(yuǎn)認(rèn)為這至少說(shuō)明ADC是一個(gè)較好的賽道。他指出，ADC與PD-1有所差異，ADC是一個(gè)分子，可以針對(duì)不同的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)ADC藥物，有幾十個(gè)靶點(diǎn)可以研發(fā)。同時(shí)，從技術(shù)壁壘來(lái)看，ADC壁壘較高，制劑和CMC也都存在很大的技術(shù)壁壘。此外，ADC是抗體、連接子和有效載荷三者組合在一起，連接子和有效載荷都有專利，很多公司都嘗試過(guò)改結(jié)構(gòu)繞過(guò)專利，但是最后發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)稍微變動(dòng)一點(diǎn)，對(duì)分子本身的成藥性就會(huì)帶來(lái)很大的影響。
“其實(shí)想要避免‘內(nèi)卷’是很難的，但其實(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，針對(duì)一些熱門靶點(diǎn)如HER-2已經(jīng)沒(méi)人再做，大家都明白，后來(lái)者如果再做的話就要做頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，基本上很難。目前，ADC藥物還有很多的靶點(diǎn)可以選擇，企業(yè)肯定會(huì)選一個(gè)更好的、有差異化的靶點(diǎn)來(lái)做，在這一塊我們倒不是特別擔(dān)心‘內(nèi)卷’。”朱忠遠(yuǎn)說(shuō)。
從ADC市場(chǎng)現(xiàn)狀來(lái)看，所謂“偶聯(lián)天下藥”。隨著前沿科學(xué)和生物科技的進(jìn)步，通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)意義上的ADC藥物進(jìn)行靶點(diǎn)、抗體創(chuàng)新、毒素連接子創(chuàng)新，以及偶聯(lián)技術(shù)創(chuàng)新，目前已經(jīng)涌現(xiàn)出了許多新型的偶聯(lián)藥物，包括抗體放射型同位素偶聯(lián)物（ARC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC,包括抗體-siRNA偶聯(lián)物）、抗病毒偶聯(lián)藥物（AVC）、多肽藥物偶聯(lián)物（PDC）等。
現(xiàn)階段，偶聯(lián)藥物仍以ADC為主，ADC主要聚焦的適應(yīng)癥是癌癥。而前述的ARC、AOC、PDC等新型藥物的出現(xiàn)拓展了XDC的適應(yīng)癥范圍。癌癥之外，這類藥物還有望給心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕見(jiàn)病等患者帶來(lái)治療選擇。這也意味著，市場(chǎng)“內(nèi)卷”之下，選擇合適的賽道競(jìng)爭(zhēng)也是藥企需要提考慮的重要議題。
智慧芽發(fā)布的《“生物導(dǎo)彈”抗體偶聯(lián)藥洞察報(bào)告》顯示，從適應(yīng)癥和靶點(diǎn)分布來(lái)看，腫瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已從血液瘤轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤，HER2仍然是熱門靶點(diǎn)，但新靶點(diǎn)的探索也愈發(fā)多樣化。
針對(duì)ADC投資熱的話題，藥明生物首席執(zhí)行官陳智勝此前也公開(kāi)表示，ADC項(xiàng)目本身就難度要更大，生產(chǎn)難度較大，由于涉及到交叉學(xué)科，全球也沒(méi)有幾家企業(yè)真正獨(dú)立研發(fā)生產(chǎn)，很多跨國(guó)公司ADC都是外包，所以變成 80%ADC項(xiàng)目都是通過(guò)CRDMO企業(yè)推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。
市場(chǎng)有挑戰(zhàn)就會(huì)有機(jī)遇。“這也是由于ADC藥物中小分子化學(xué)藥的顆粒度，純度有時(shí)候差一點(diǎn)點(diǎn)可能就會(huì)影響它的晶型，直接導(dǎo)致ADC 藥物的結(jié)果不一樣，最終還也會(huì)影響ADC藥物的純度，甚至?xí)绊懮a(chǎn)。我們碰到過(guò)一個(gè) ADC項(xiàng)目的純度差了0.1%， 但是它生產(chǎn)的收率差百分之八九十。所以國(guó)內(nèi)很多企業(yè)說(shuō)自己 ADC很強(qiáng)，真的是要用大規(guī)模生產(chǎn)來(lái)證明，要用更多數(shù)據(jù)來(lái)證明。”陳智勝指出，在ADC扎堆布局的情況下，由于較大程度依賴CRDMO企業(yè)，這對(duì)于藥明生物/藥明合聯(lián)來(lái)說(shuō)是較好的機(jī)會(huì)。
“出海”成趨勢(shì)
事實(shí)上，目前在中國(guó)絕大部分企業(yè)已經(jīng)意識(shí)到，在選擇ADC這一“黃金賽道”后，但凡一個(gè)有野心、有眼光或者有策略的企業(yè)，一定不會(huì)只看中國(guó)市場(chǎng)。與此同時(shí)，布局企業(yè)也認(rèn)識(shí)到，產(chǎn)品一定要差異化。也正是在中國(guó)市場(chǎng)同質(zhì)化研發(fā)的情況下，有一些企業(yè)會(huì)慢慢地會(huì)通過(guò)這一輪大浪淘沙脫穎而出，成為更強(qiáng)大，更有資源，真正國(guó)際化的企業(yè)。
換言之，在ADC這一大品種賽道中，在做好研發(fā)生產(chǎn)的前提下，后續(xù)國(guó)際化“出海”將成為終極方向。
從數(shù)據(jù)表現(xiàn)來(lái)看，這兩年ADC“出海”已然成為常態(tài)。根據(jù)行業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，從企業(yè)來(lái)看 ，目前，達(dá)成ADC出海交易次數(shù)較多的是科倫藥業(yè)（3次）、石藥集團(tuán)（2次）和禮新醫(yī)藥（2次）、映恩生物（2次）。從交易金額來(lái)看 ，2021年~2023年5月，國(guó)產(chǎn)ADC出海交易金額超200萬(wàn)美元，其中，科倫藥業(yè)子公司科倫博泰業(yè)績(jī)尤為亮眼，3次授權(quán)默沙東9款A(yù)DC產(chǎn)品，交易金額超118億美元。榮昌生物、百力司康和石藥集團(tuán)的ADC授權(quán)總金額都超20億美元。從靶點(diǎn)來(lái)看 ，出海ADC的靶點(diǎn)主要集中在Claudin 18.2、HER2和TROP2。
另外，從出海速度來(lái)看 ，2021年僅有榮昌生物一款A(yù)DC出海，2022年以來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC公司掀起了“出海”狂潮。2022年4家藥企ADC實(shí)現(xiàn)出海，2023年短短5個(gè)月就迎來(lái)8家藥企ADC出海捷報(bào)。
朱忠遠(yuǎn)指出，“出海”是企業(yè)必走之路，需要分兩步走。一方面，由于Biotech不可能剛開(kāi)始的時(shí)候就選擇獨(dú)立做全球多中心臨床試驗(yàn)，尤其在三期臨床試驗(yàn)可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開(kāi)始肯定是要找一個(gè)合適的合作伙伴，尋找合作伙伴也是Biotech起步階段的必經(jīng)之路。這也要求合作伙伴需要具備較強(qiáng)的臨床能力，有較為豐富的資金儲(chǔ)備，且對(duì)美國(guó)市場(chǎng)的報(bào)批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業(yè)化能力；另一方面，當(dāng)Biotech實(shí)力足夠強(qiáng)的時(shí)候，就可以選擇自己去獨(dú)立進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可以選擇獨(dú)立建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，這一步如果走通了，就實(shí)現(xiàn)了中國(guó)Biotech走向全球的目標(biāo)。
“中國(guó)ADC領(lǐng)域中，5年之內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)這樣一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業(yè)需要考慮自身是否擁有足夠好的平臺(tái)，再者，當(dāng)我們的實(shí)力足夠強(qiáng)的時(shí)候，可以自己做臨床試驗(yàn)或者跟別人共同開(kāi)發(fā)做臨床試驗(yàn)，就能看到真正的‘出海’。”朱忠遠(yuǎn)說(shuō)。
不過(guò)“出海”也并非一勞永逸。雖然在全球占據(jù)一席之地才真正說(shuō)明Biotech企業(yè)的實(shí)力，但中國(guó)市場(chǎng)仍是本土創(chuàng)新藥企的立身之本。此外，盡管由于很多藥品是在美國(guó)獲批后其他地區(qū)才敢上市，這導(dǎo)致藥企出海必去美國(guó)，但東南亞等發(fā)展中國(guó)家及一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)的市場(chǎng)潛力也不容小覷，需提前進(jìn)行戰(zhàn)略布局。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前正值國(guó)內(nèi)頭部創(chuàng)新藥公司出海的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，但只有源頭創(chuàng)新、差異化創(chuàng)新、多維度創(chuàng)新才是我國(guó)創(chuàng)新藥走穩(wěn)國(guó)際化路線、避免惡性競(jìng)爭(zhēng)的王者之道。
來(lái)源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛
責(zé)任編輯：李賽男
請(qǐng)輸入驗(yàn)證碼